Posted on: 2019年12月25日 Posted by: admie Comments: 0

盘点:生物可吸收支架的研发应用进展

自1977年经皮冠状动脉介入治疗开始,再狭窄和血栓问题就一直是临床医生和科学家着力解决的临床问题。金属支架解决了即刻弹性回缩的问题,但存在永久存留所带来的问题包括支架血栓、再狭窄和新生斑块。生物可吸收支架(BioresorbableScaffold, BRS)的出现,理论上可以完全吸收恢复血管自身弹性、应变力、生理剪切力及传导功能,有诸多的优势,分别于2011年2016年获CE和FDA批准上市,早期的结果令人大受鼓舞,但随着ABSORB III结果公布发现支架血栓和靶血管心肌梗死发生率均较DES高,就像2006年巴塞罗那会议上对DES血栓争议的风暴一样从高峰跌到低谷,但无论多大的困难都不能阻止人类历史前进的车轮和科学家探索的脚步。

本篇将从BRS理论、临床研究和国内外现状进行梳理,希望能抽丝剥茧、理清思路。

生物可吸收支架(BioresorbableScaffold, BRS)被认为是冠心病介入领域的第四次技术革命,是一个里程碑式的突破。其功能初期起到支撑作用,然后在体内逐步全部吸收,是恢复血管自身功能理想的转归方式。BRS除了可预防血管的即刻弹性回缩外,携带的抗增殖药物可解决收缩性重塑和内皮增殖,BRS优势显现于完全吸收后,理想状态表现为恢复血管弹性;晚期的管腔面积增加,减少了晚期贴壁不良;恢复血管的内皮功能;可克服因金属支架内皮化不全所致的晚期和极晚期支架内血栓(stentthrombosis,ST)发生,对再次血运重建(介入或冠状动脉旁路移植术)的策略选择更为重要。

虽然有诸多优点,但当前BRS有其本身不足,包括技术层面的问题、支架径向支撑力不足、可视性差、降解速度和时间、支架血栓、术后双联抗血小板时程问题,都需要进一步探索。

当前BRS研究的材料以聚乳酸为主。1998年日本的Igaki-Tamai支架是第一个没有药物涂层的聚乳酸BRS,完全吸收需要约18~24个月,经过10年随访,其心源性死亡率为2.2%,但当前仅批准用于外周血管介入。随后的ABSORB BRS是第一个由聚乳酸构成的药物涂层为依维莫司,完全吸收约需3年的时间,ABSORB是目前临床研究最多、证据最多的BRS。而DESolve 生物可吸收支架是由诺维莫思涂层(5ug/mm)的左旋聚乳酸为平台的开环结构BRS,提供较好的径向支撑力,预计吸收时间为2年,首次人体研究观察MACE事件率为3.3%,未发现ST事件。REVA BRS是酪氨酸聚碳酸酯聚合物,但第一代效果不佳,第二代验证临床试验还在进行中。IDEAL Biostent 虽然9-12个月支架完全吸收,但新生内皮抑制微乎其微,且管腔丢失明显,考虑为水杨酸药物释放过快所致,效果并不满意。

以金属为平台的BRS效果目前并不理想。brs第一代AMS (Absorbable metal scaffold)是以镁为基础的BRS,在PROGRESS试验中入选63例患者,置入71枚支架,1年时靶病变重建率(TLR)高达45%,效果很差,主要原因为支架降解过快和内膜增生所致。改进了涂层以西罗莫司作为抗增殖药物的DREAMS 2G,BIOSOLVE-Ⅱ试验6个月靶病变失败(TLF)率为3%,TLR率为2%,无ST发生,结果令人欣慰,但尚未与永久性支架做头对头比较,需要进一步验证。

上述两种材料各有优缺点,聚乳酸引起支撑力弱,需要增加平台的厚度和宽度,因此可能是ST发生率高的原因之一。而可吸收金属材料具有强度大、可视性高的特点,但铁合金支架降解速度较慢且不均匀, MRI相容性较差。而镁支架的降解速率(3个月内)过快,过早的失去支撑作用,易造成血管弹性回缩导致再狭窄,而且X射线下可视性较差。因此,控制支架降解的速度、可视性都是进一步研究的重点。

当前BRS的证据主要来自于Absorb BRS 的系列研究。ABSORB cohort B研究置入Abbott BVS1.1,该研究分为B1组和B2组,B1组在术后半年和2年、B2组在术后1年和3年分别行造影、IVUS、OCT检查。结果显示,与Abbott BVS1.0相比,Abbott BVS1.1无支架弹性回缩发生。B1组6个月支架节段内晚期管腔丢失(LLL)为0.19±0.18 mm, OCT示支架内皮覆盖率为96.8%。2年LLL为0.27±0.20 mm,支架内皮覆盖率为99%,MACE发生率为6.8%,无ST发生。B2组1年随访,支架节段内LLL为0.27±0.32 mm,IVUS和OCT示支架面积较术后即刻无明显变化,2例发生围术期心梗, 1年时MACE发生率为7.1%。3年随访支架内LLL为0.29±0.43 mm,支架面积维持不变,而斑块面积显著减小,MACE发生率为10%,无ST发生。

ABSORB II研究目的在于比较BVS和DES(EES)的临床效果。1年时BRS和DES的临床复合终点 (全因死亡、心肌梗死、血运重建)发生率无统计学差别,其中心肌梗死发生率分别是4%和1% (P=0.06),BVS组发生了3例ST,明确的1例急性ST、1例亚急性ST、1例可能的晚期ST,DES组无ST发生。该研究中我们发现BRS有效性虽不劣于DES,但ST的发生率要更高,引起业界担忧。

ABSORB III多中心随机对照试验按2:1比例随机接受ABSORB或Xience治疗,1年时,ABSORB支架组与Xience支架组心血管死亡(0.6% 与 0.1%;P= 0.29)、靶血管心梗(6% 与4.6%;P= 0.18)或缺血所致TLR(3% vs. 2.5%;P= 0.5)均无统计学差别,但2年随访靶血管心肌梗死事件率增加,确定和极有可能ST是DES的2倍以上增加(1.9%与0.8%),直接导致FDA发出使用警告。

然而,纳入3389例患者的荟萃分析(包括ABSORB II、ABSORB III、ABSORB CHINA、ABSORB JAPAN)比较了ABSORB BVS与XIENCE 1年的复合终点以及器械水平的复合终点以及缺血驱动的靶病变血运重建,结果均没有差别。全因死亡、所有心肌梗死、确定/可能的支架血栓、缺血驱动的靶病变血运重建均无差异。这提示在简单至中等复杂病变中Absorb BVS有较好的有效性。但ST均略高,分析发现ABSORB III中极小血管比例偏高,可能是ST发生偏高的原因之一。鉴于发现第一代BRS增加ST和TLF,考虑与置入技术和小血管有关。

随后,当前最大样本量的RCT研究——ABSORB IV研究要求在充分预扩张以及后扩张的基础上置入BRS,对BRS和CoCr-EES进行了比较。结果显示,30天ST形成发生率有增加趋势(0.6% vs. 0.2%,P=0.06)。血栓发生率与ABSORB研究结果基本一致。在ABSORB系列研究中结果最好的ABSORB China(优化操作和病变合适)和ABSORB Japan(腔内影像学指导比例最高),前者ST发生率为0.9%(而DES组0%),但2到3年间未发生ST,后者发生1例ST,累计ST发生率为1.6%。另外,AIDA研究2年随访结果显示,ABSORB患者术后2年间明确支架内血栓高于对照组5倍,明确及可疑血栓在ABSORB为3.5%,而在XienceV组仅 0.9%。按照血管直径、术者经验、病变复杂及按PSP操作分层分析显示,这些对ST的影响并没有差别。

因此,当前第一代 ABSORB较EES增加了支架内血栓发生的可能,即便延长使用双联抗血小板药物时程能否减少ST的发生还不得而知,在新一代DES表现优越的前提下,对BRS的材料和设计应该提出更高的要求。

BRS在分叉病变中最早Katsumasa Sato 等采用 ABSORB BRS用 V 支架术治疗冠脉左主干真分叉病变,并完成最终对吻球囊扩张获得满意的效果,尽管其支架梁较厚BRS,但应用于V支架术不会使 BRS变形,在类似病变治疗中值得借鉴。

GHOST-EU研究289例患者(302个分叉病变),采取单支架术(260个)或者双支架术(42个),其中95.4%的病变完成非顺应性球囊预扩张,61.3%的主支支架术后行后扩张, 18.9%完成最终对吻,1年随访TLR和ST分别为6.4%和2.5%,分析发现急性冠脉综合征和糖尿病是TLF的独立预测因子。而ST发生率较DES高的原因考虑为支架贴壁不良和膨胀不全,其TLF(心源性死亡、靶血管相关心肌梗死和缺血驱动的靶病变重建)6个月和12个月分别为4.9%和6.4%。

因此,对于分叉病变,如必须采用双支架术式,BRS应尽可能在主分支支架重叠少的术式(T,miniCrush,DK minicrush)中应用,建议分支置入DES,主支置入BRS,结果可能会更加理想。

急性冠脉综合征是一种特殊状态,血管处于痉挛状态加之高血栓负荷,易于出现血栓栓塞远端及支架贴壁不良(因应激状态下血管直径会小于自然状态下血管真实直径,同时血栓吸收后支架容易发生贴壁不良)。

因此,对于STEMI急性期,患者有远端栓塞和贴壁不良以及机体处于易栓状态时,临床医生应慎重考虑应用BRS。

少数关于BRS用于治疗左主干病变、支架内再狭窄(非适应证)、严重钙化病变(在置入BRS前一定要充分预处理)、开口病变、完全闭塞病变的报道。这些研究提示了BRS应用于复杂冠脉病变的可能性,由于现有证据主要为ABSORB BRS,其平台厚且宽,因此在小血管中其再狭窄和ST发生率的可能性更高。也有研究在大的血管如4.0mm,ST发生也会增加。

因此,现在推荐应用血管直径介于2.5mm-3.75mm之间会有较理想效果和较低的ST,未来也有待更多的临床研究结果公布以指导临床实践。

相比较其他医疗器械,我国BRS研发紧跟国际,当前国内BRS大部分处于临床研究阶段,CFDA除了批准BRS应用于临床试验,尚未批准任何BRS应用于临床。因此主要介绍有代表的几种BRS研究进展情况。

Xinsorb BRS由多聚乳糖平台、聚已胶质涂层结合抗增殖药物西罗莫司涂层构成,厚度为160 μm,载药量8μg/mm, 体外实验80%药物在28天内洗脱,完全降解需2.5年。首次人体试验显示,6个月支架内LLL为0.17±0.12mm,节段内 LLL为0.13 mm±0.24 mm。随机对照试验按1:1随机至Xinsorb或Tivoli组,并与纳入800例患者的单臂试验进行对比。一年时LLL分别为0.20±0.40mm和0.36±0.53mm;TLF分别为5.7%和9.4%;两组均无全因死亡或心源性死亡;再次血运重建率分别为5.7%和9.4%; Xinsorb组ST发生率为2.9%,对照组未发生ST;RVD、MLD以及直径狭窄程度均无统计学差异,显示出较好的有效性,但ST发生率仍需要关注。

Neovas BRS以聚乳酸(PLLA)、完全可降解外消旋聚乳酸(PDLLA)和雷帕霉素构成。支架梁厚度为0.18mm, NeoVas BRS与EES相比的多中心随机对照试验,术后1年节段内LLL分别为(0.14±0.36)mm与(0.11±0.34)mm(非劣效性P值<0.0001),TLF发生率分别为4.3%和3.5%,心血管死亡率分别为0.4%和0.0%,靶血管心肌梗死率均为1.1%,支架内靶病变血运重建率分别为3.2%和2.5%,ST发生率分别为0.4%和0.0%,均无统计学差异,提示NeoVas组与EES组在主要终点和1年临床事件方面具有可比性,但随访时间过短,需要进一步随访。与ABSORB系列临床试验比较,Neovas随机对照研究从入选就按照PSP原则进行BRS置入,按照规范化操作是良好临床效果的最重要原因之一。

Firesorb BRS以聚乳酸为平台,为正弦波+直杆连接;外表面涂层为PELLA及雷帕霉素,靶向洗脱设计工艺使药物涂层只存在于与血管接触面,与其他生物可吸收支架相比载药量低60%,支架尺寸2.5 mm~2.75 mm,支架壁厚100μm;支架尺寸3.0 mm~4.0mm,支架壁厚125μm。

FUTURE-I研究证实患者术后6个月和1年的主要终点TLF发生率均为0%,全因死亡、靶血管MI、及ST发生率均为0%。6个月随访组QCA示支架内和节段内LLL分别为(0.15 ± 0.11)mm和(0.09 ± 0.15)mm,ISR发生率为0%;术后即刻急性回缩为(0.13 ± 0.10)mm;总支架丝覆盖率达98.4%,支架贴壁不良发生率为0.07%; 1年随访组支架内和节段内LLL分别为(0.17 ± 0.13)mm和(0.10± 0.19)mm,ISR发生率为0%;术后急性回缩为(0.10 ± 0.07)mm;支架覆盖率达99.0%,支架贴壁不良发生率仅0.07%。目前正在进行Future Ⅱ多中心随机对照研究研究(与EES比较),以12个月内的晚期管腔丢失为主要终点,有望为该支架的安全性及有效性提供更多的中国原创数据。

BRS毫无疑问是冠状动脉介入治疗发展中的里程碑,虽然当前发现其血栓发生率要高于最新一代DES,但与其他新生事物一样,在创新的过程中会暴露了其自身的问题。

在实际使用过程中应严格掌握适应证选择,建议按照PSP原则[a.预扩张所应用球囊与参考血管及BRS直径相同的球囊;b.参考血管直径在2.5-3.5mm的血管,置入BRS与参考血管直径相同(正常血管与BRS直径比值介于0.9-1.1);c.后扩张用非顺应性球囊直径与血管直径相同或较血管直径大0.5mm进行后扩张,扩张压力14-16atm;d.残余狭窄20%BRS直径。]规范置入操作,影像学指导以最大程度优化治疗结果,对于出血风险低患者,置入第一代BRS患者,
更多精彩尽在这里,详情点击:http://neeko.net/,布彻DAPT的时程建议延长服用至BRS完全降解即2-3年。

虽然BRS当前面临着一些挑战和困难,但任何事物的发展都是在不断的解决问题过程中得以升华,理想的治疗方式就是“按需存在和消失”,即需要时支架在,抗增生阶段抗增殖药物在,最后支架逐渐降解消失。“千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金”,这就是我们对BRS的态度,也是探求真知的必经历程。

Categories:

Leave a Comment